研究背景：心房颤动（atrial fibrillation，AF）是一种常见的心律失常，其发生与心脏及其他外部风险因素密切相关。近年来研究发现，心房颤动与睡眠紊乱之间存在显著关联。睡眠剥夺（sleep deprivation，SD）在现代社会普遍存在，严重影响人们的健康。研究指出，睡眠异常会增加房颤的风险，但相关的具体机制尚需深入研究。褪黑素（melatonin，MLT）因其抗氧化等特性对多种疾病具有治疗潜力，尤其在抗心律失常方面表现出一定作用。然而，在肥胖人群中，褪黑素可能反而增加房颤的易感性，其作用机制仍不明确。此外，心肌细胞内的钙动力学对心脏健康至关重要，钙稳态失衡与房颤相关。本研究旨在探索褪黑素是否能够通过降低线粒体氧化应激等机制，减轻睡眠剥夺引发的大鼠房颤，为睡眠相关心律失常的治疗提供新方向。基于这一背景，新疆医科大学第一附属医院汤宝鹏教授团队在《International Immunopharmacology》期刊发表了题为“Melatonin lessens the susceptibility to atrial fibrillation in sleep deprivation by ameliorating Ca2+ mishandling in response to mitochondrial oxidative stress”的研究文章，首次提供了褪黑素减轻睡眠剥夺诱导的AF易感性的证据。这项作用通过抑制ox-CaMKII/RYR2介导的肌浆网钙积累实现。此外，褪黑素还通过调节与氧化应激相关的纤维化、炎症及细胞凋亡来减少心房结构重构。尽管这些发现揭示了褪黑素潜在的抗心律失常机制，但仍需进一步实验验证。

研究方法：本文运用多通道电生理标测技术（Electrical Mapping），检测控制组、睡眠剥夺组与褪黑素处理组大鼠的有效不应期、传导速度及其离散度等指标。此外，还应用高分辨荧光标测技术（Optical Mapping）评估不同组大鼠离体心脏的动作电位及钙瞬变信号的变化。

研究结果：
1. 褪黑素减轻了睡眠剥夺引起的心房电重构。通过S1-S1刺激评估大鼠的房颤易感性并利用S1-S2刺激测量心房有效不应期（AERP）。结果显示，睡眠剥夺后房颤诱发率和持续时间显著增加，褪黑素处理有效缓解了这一影响。相比于对照组，睡眠剥夺显著缩短了心房有效不应期，褪黑素治疗后AERP则有所恢复。此外，睡眠剥夺也减缓了心房心外膜的电传导速度，增加了左心房的电传导不均匀性，而褪黑素处理有效逆转了这些改变，显示其或许能够抵消睡眠剥夺导致的不良电生理改变。
2. 褪黑素减轻了睡眠剥夺引起的心房结构重构。超声心动图表明，褪黑素减轻了睡眠剥夺导致的左心房增大。尽管其他超声心动图参数无显著差异，但组织学分析显示，睡眠剥夺组大鼠心肌横截面积和心肌细胞肥大均增加，而褪黑素可减轻这些现象。相关的染色结果表明，褪黑素降低了心肌纤维化，且其对心房肌细胞的凋亡具有保护作用。综上所述，这些发现显示睡眠剥夺诱发心房结构重构，而褪黑素则可能提供潜在的治疗益处。
3. 褪黑素可能通过影响钙信号传导和氧化应激来改善房颤的易感性。网络药理学分析揭示了与心房颤动、睡眠剥夺和褪黑素相关的关键靶点，并进行了富集分析，明确了钙信号通路、凋亡与PPAR信号通路等显著通路。这些结果提示褪黑素可能通过影响细胞内钙稳态和降低氧化应激来降低睡眠剥夺引发的房颤风险。
4. 褪黑素改善了睡眠剥夺大鼠的心房钙信号异常，高分辨荧光标测结果显示褪黑素能够逆转SD诱导的CaD延长，改善心房Ca2+稳态。
5. 在动作电位时程（APD）方面，褪黑素同样显示出显著改善，相关的传导特性也有所恢复。
6. 褪黑素还减轻了心房CaT（钙瞬变时程）及APD的不一致性交替反应，表明其在降低心律失常风险方面潜在的治疗作用。
7. 褪黑素显著改善了心房RyR不应期及Ca2+释放的空间异质性，表明其在调整钙处理方面的有效性。
8. 通过体外实验，外源性褪黑素干预显著减轻了H2O2诱导的氧化应激及线粒体功能障碍，显示了其对于氧化应激的保护作用。
9. 褪黑素抑制了氧化应激诱导的Ca2+处理异常及CaMKII氧化，标志着其在心房颤动相关机制中的重要作用。

综上，本研究的若干发现具有重要意义，特别是褪黑素在睡眠剥夺情况下的抗心律失常作用，这对心血管疾病的治疗提供了新思路。未来进一步的研究将有助于明确其机制，为更好地应用尊龙凯时人生就博在心律失常的防治中提供可能性。